南非納爾遜·曼德拉大學(xué)Paul Watts研究團隊，報道了一種高效的連續(xù)流合成治療HIV的活性藥物成分多替拉韋的工藝。

圖1.多盧替拉韋合成路線

合成過程從商品化原料吡喃開始，通過使用連續(xù)流工藝進(jìn)行六步化學(xué)反應(yīng)。該連續(xù)流工藝的顯著優(yōu)點是將反應(yīng)時間從34.5 h減少到14.5 min。優(yōu)化工藝后，各反應(yīng)步驟的總收率顯著提高。

作者使用圖2所示的過程在連續(xù)流中制備吡啶酮3，對停留時間、溫度和溶劑的影響進(jìn)行了深入的優(yōu)化。

圖2.連續(xù)化合成吡啶酮

結(jié)果表明：

停留時間：延長停留時間對期望產(chǎn)物的收率沒有顯著影響;此外，太長的停留時間實際上是不可行的。

反應(yīng)溫度：溫度對反應(yīng)影響明顯，在100℃、20 min的條件下，吡啶酮3的收率為95%。停留時間超過20 min，反應(yīng)達(dá)到平穩(wěn)期。

反應(yīng)溶劑：考察了一系列不同的溶劑、質(zhì)子烴、酯和氯化溶劑。實驗結(jié)果顯示，以甲醇為溶劑，其次為乙腈和其他醇類，高效液相色譜法得率最高，達(dá)96%。

第二步：吡啶酮二酯3選擇性單水解反應(yīng)

在完全優(yōu)化合成第一個中間體3之后，下一階段涉及到連續(xù)流合成吡啶酮酸4。

用甲酸、甲磺酸/乙酸或酸性樹脂催化劑在連續(xù)流動中對4進(jìn)行縮醛脫保護(hù)，得到化合物5。

圖4.吡啶酮酸連續(xù)流縮醛脫保護(hù)

較低甲酸濃度：研究結(jié)果清楚地表明，該反應(yīng)可以在較低甲酸濃度下完全轉(zhuǎn)化，當(dāng)濃度為15 M時，5的HPLC收率為100%，而當(dāng)濃度為10 M及以下時，HPLC收率為60%甚至更低。

縮醛水解反應(yīng)步驟的最佳條件：吡啶酮酸(0.01 M)和甲酸(15 M)，反應(yīng)溫度為50℃，全轉(zhuǎn)化，以乙腈為最佳溶劑，30 s內(nèi)產(chǎn)率為100% (HPLC)。

值得注意的是：當(dāng)同樣的反應(yīng)在批量中進(jìn)行時，65%得到5以98%純甲酸為試劑和溶劑，62% H2SO4存在，溫度為0℃，反應(yīng)時間為3 h。

下一個反應(yīng)是醛5與3-(R)氨基丁醇-1-醇9環(huán)化反應(yīng)，生成6。

圖5.中間體6的合成

該連續(xù)流最佳條件：140℃，停留時間30min，轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率為67%。

連續(xù)流程優(yōu)于批次流程：使用甲酸時，5.5h后可獲得6(66%)，使用乙酸/甲磺酸時，36.5h后可獲得40%。

室溫下DMF連續(xù)流系統(tǒng)中伸縮三環(huán)吡啶酮酸6的活化及與COMU的多地重力酰胺鍵7的形成。

圖6.吡啶酮三環(huán)酸6酰胺化反應(yīng)

100%收率：反應(yīng)器1(預(yù)活化步驟)的停留時間為30 s，而反應(yīng)器2(酰胺化反應(yīng))的停留時間1 min后，觀察到完全轉(zhuǎn)化，并通過高效液相色譜法獲得所需的酰胺7，收率為100%。

100%選擇性：6的酰胺化過程成功地在兩個步驟的組合中實現(xiàn)，室溫下連續(xù)流系統(tǒng)的最佳總停留時間為1.5 min，提供了100%選擇性的7。

4.5小時縮短為1.54分鐘，實現(xiàn)原位合成：值得注意的是，在流動中進(jìn)行該反應(yīng)不僅將總反應(yīng)時間縮短至1.5分鐘，而不是傳統(tǒng)批次所需的4.5小時，分離收率為66%，而且還實現(xiàn)了活性酸中間體的原位合成。這清楚地強調(diào)了流動系統(tǒng)相對于批處理過程的優(yōu)勢。

最后采用連續(xù)流的方法，在合成路線上對7進(jìn)行去芐基化反應(yīng)，合成多替拉韋。

圖7.連續(xù)流o -脫芐基反應(yīng)的研究

作者成功地提出了一種在TFA存在下，連續(xù)流法進(jìn)行O-去芐基化反應(yīng)的方法，結(jié)果清楚地表明該方法的有效和實用性。

有效性和實用性：在120°C條件下，在9分鐘內(nèi)合成多盧替拉韋1的總收率為96% (HPLC)，減少了TFA(3等量)，并且具有規(guī)模化的潛力。這解決了在間歇式條件下(室溫下2小時，5等量TFA, 90%分離收率) 進(jìn)行該反應(yīng)時的長反應(yīng)時間問題。